大麻二酚CBD与癌症——临床前数据概述(4)

该团队后续的研究阐明了CBD降低Id-1蛋白表达从而抑制人体乳腺癌细胞增殖和扩散的相关机制。首先，CBD可以增加细胞外信号调节激酶的磷酸化（p-ERK），该过程可抑制Id-1蛋白的表达，以及接下来的人体乳腺癌细胞增殖和入侵。ERK的抑制剂U0126确实可以阻碍CBD对癌细胞的增殖和入侵的抑制作用。除了增加ERK，活性氧(ROS)的生成在CBD对Id-1d 抑制作用中可能也扮演着一定的角色。事实上，号称ROS清道夫的生育酚可以阻碍CBD对癌细胞增殖、入侵和Id-1表达的抑制作用。除了Id-1，CBD也会调控促分化因子Id-2，增加其表达。与Ligresti等人的研究相一致的是，CBD被证实在体内也有效：可以减小原发性肿块，在两个肿瘤扩散模型中还可以降低转移灶的体积和数量。
最近的研究中，Shrivastava等人阐明了CBD诱导乳腺癌细胞死亡的细胞学机制。根据他们对雌激素受体阳性和阴性乳腺癌细胞的实验，CBD可诱导浓度依赖的细胞死亡。值得一提的是，对肿瘤细胞有效的CBD浓度对人正常乳腺细胞（MCF-10A）的作用很小。CBD的这一作用不依赖于CB1、CB2和TRPV1受体的激活。通过电子显微镜对细胞形态学进行分析，显示与自噬和细胞凋亡的共存相一致。内质网(ER)压力诱导和对Akt/mTOR/4EBP1信号的抑制促进了上述过程。同时，CBD诱导的活性氧(ROS)的生成可能也扮演一定的角色，因为对ROS的抑制可以阻碍CBD诱导细胞凋亡和自噬。对CBD诱导的细胞程序性死亡（PCD）的进一步研究显示，CBD可以降低线粒体膜电位，引发Beclin2相互作用蛋白（Bid）易位到线粒体并且向细胞质释放细胞色素C，最终激活内在的凋亡途径。
同时也研究了CBD诱导的细胞凋亡和自噬性细胞死亡之间的关系。研究表明，对CBD诱导的细胞凋亡的抑制可以导致自噬性细胞死亡的增加，这可能是一种补偿机制。因此，CBD诱导的细胞凋亡依赖于细胞凋亡和自噬之间的精确平衡，这可以通过Beclin1来调控。尽管还没有完全阐明这一作用机制，Beclin1被认为是一个在细胞自噬程序中的关键信号分子。最近有研究表明Beclin1可被半胱天冬酶裂解，而裂解体无法诱导细胞自噬。CBD也可以导致Beclin1裂解。这表明Beclin1可能在CBD介导的细胞死亡中扮演一定的角色。裂解体被转运到线粒体，通过增强细胞色素C的释放来诱导细胞凋亡。在CBD调控乳腺癌细胞凋亡和自噬的平衡的机制中，CBD引起的Beclin1的裂解和后续的向线粒体转运可能是一关键机制。