大麻二酚CBD与癌症——临床前数据概述(6)

Marcu等人的研究进一步证明了CBD对不同神经胶质瘤细胞系（SF126，U251和U87-MG）的生长具有抑制作用。该研究表明，CBD不仅比Δ9-THC更具有效力，而且通过联合使用CBD和Δ9-THC，可以增加Δ9-THC对神经胶质瘤细胞生长的抑制作用，但对抑制入侵性的作用没有影响。相应地，Torres等人最近的研究证实，通过结合使用CBD和Δ9-THC可以极大地降低恶性人胶质瘤细胞的活性，通过激活蛋白酶-3增加细胞自噬和凋亡。CBD和Δ9-THC的混合制剂对小鼠神经胶质瘤细胞的生长的抑制作用比单独使用其中的任何一个都要好。这些数据表明，在使用Δ9-THC治疗癌症的过程中，可以使用联合疗法来降低Δ9-THC的精神活性。
Marcu等人研究了联合疗法的协同作用的细胞学机制。在体外联合使用CBD和Δ9-THC会导致细胞周期停滞，激发ROS生成，维持蛋白酶-3、-7和-9的激活，随后诱导细胞凋亡，同时特异性地调控体外信号调节激酶ERK。单独使用两种化合物不能诱导这些特定事件，这表明联合使用CBD和Δ9-THC时的信号传导途径不同。Parolaro的团队最新的研究结果明显与Marcu等人的不同。他们发现，在U87-MG细胞和耐大麻素的人胶质瘤细胞系T98G中，CBD本身可以强烈地降低ERK的表达，同时降低另外一种信号分子的表达，如PI3K/Akt，该分子在肿瘤细胞增殖中扮演者至关重要的角色。此外，CBD也可以显著地降低缺氧诱导转录因此HIF-1α，该因子是对细胞生存、运动和肿瘤血管生成最重要的刺激因子。这些证据表明，HIF-1α、ERK和Akt是CBD抗肿瘤作用中有关的众多靶向分子中的三个。
对CBD阻碍神经胶质瘤生长的机制的进一步研究表明，CBD能够调控脂氧合酶（LOX）途径和内源性大麻素系统。生物化学分析显示5-LOX以及其终产物白三烯B4的活性和含量都有显著下降，同时脂肪酸酰胺水解酶（FAAH）被激活，AEA的含量也有所下降。相比较而言，CBD对环氧合酶（COX）-2的活性和含量没有影响。
CBD对肿瘤细胞生长的抑制不是局限于细胞增殖方面，一些数据显示CBD对神经胶质瘤细胞的迁移和入侵也有作用。事实上，CBD可以浓度依赖性地制U87-MG神经胶质瘤细胞的迁移，并且需要的浓度比抑制细胞增殖所需的要低。使用选择性的大麻素受体拮抗剂SR141716 (CB1)和SR144528 (CB2) ，或使用百日咳毒素都不能拮抗CBD的抗迁移作用，这表明其并不通过传统的大麻素受体和Gi/o蛋白质偶联受体起作用。分析表明，在使用CBD处理U251神经胶质瘤细胞系后，细胞的侵入性有所降低。