【粤开医药深度】HER2ADC渐入收获期，星辰大海，砥砺前行(15)

（一）Kadcyla：首个获批的HER2ADC药物
恩美曲妥珠单抗商品名为赫塞莱（Kadcyla），英文简称T-DM1。T-DM1是ADC药物，抗体为曲妥珠单抗，细胞毒药物为DM1。DM1是一种微管抑制剂，可结合到HER2受体的第Ⅳ亚区，经历受体介导的内化和溶酶体降解后，在细胞内释放含有DM1的细胞毒性分解代谢产物，进而破坏细胞内的微管网络，导致细胞周期阻滞和细胞凋亡。

(1)HER2阳性转移性乳腺癌
2013年2月22日，美国FDA批准T-DM1用于接受过曲妥珠单抗和紫杉烷单独或联合治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者的治疗。
试验设计：TDM1的HER2阳性转移性乳腺癌的获批是基于一项随机、多中心、开放标签Ⅲ期试验EMILIA，该研究共纳入991例HER2阳性、局部晚期或转移性乳腺癌患者并随机分为两组：Kadcyla组和拉帕替尼联合卡培他滨组。所有患者之前均接受过紫杉烷和曲妥珠单抗治疗，且在治疗期间或治疗后六个月复发。患者持续治疗直到疾病进展或者药物副作用难以承受。
实验结果：
疗效结果：试验结果表明，Kadcyla治疗组的无进展生存期（PFS）的中位数为9.6个月，和对照组的6.4个月相比显著延长。总生存期（OS）也由卡培他滨/拉帕替尼组的25.1个月延长至30.9个月。Kadcyla组的客观应答率（ORR）为43.6%，显著高于卡培他滨/拉帕替尼组的30.8%（P＜0.001）。Kadcyla组的缓解持续时间（DOR）为12.6个月，与对照组6.5个月显著延长。除此之外，Kadcyla组的所有二级试验终点均优于对照组。
安全性结果：Kadcyla的3-4级不良事件（TRAE）的发生率由卡培他滨/拉帕替尼组的57%下降至41%。但对于Kadcyla，FDA给出“黑框警告”。Kadcyla可能导致心脏毒性、肝脏毒性以及死亡。它还可能引起严重的甚至危及生命的胚胎发育缺陷。妊娠期女性患者慎用。Kadcyla临床报道的副作用包括关节疼痛、肌肉痛、血小板减少症、肝酶水平升高、便秘、头痛、疲劳和恶心等。