【粤开医药深度】HER2ADC渐入收获期,星辰大海,砥砺前行(30)
2023-04-22 来源:飞速影视
除了对Bystandereffect的作用外,DolaLock Payload不容易发生因多重耐药性(MDR)被排出靶细胞外导致的治疗失败。MDR(Multiple drug resistance)是一种独特的广谱耐药现象,许多天然来源的抗肿瘤药物如长春新碱、紫杉醇以及蒽环类抗癌抗生素如多柔比星、柔红霉素都容易发生MDR。MDR主要的耐药机理为多药耐药基因mdr1扩增及其蛋白产物P-糖蛋白(Permeability Glycoprotein,PgP)过表达。作为一个ATP依赖性的药物转运泵,PgP能主动将疏水性肿瘤药物泵出胞外,从而减少细胞内药物的蓄积。DolaLock Payload无法被PgP泵出,可有效规避癌细胞的MDR作用。
偶联方式的优化。
(1)DAR的优化,位点特异性结合技术。在传统ADC药物的设计中,由于化学接头的局限性,不得不使用高毒性的payload并采用DAR为3-4的设计。Mersana公司的Fleximer平台技术可有效提升效应分子的个数,设计DAR在10-12区间的ADC药物,在不影响PK的情况下,提高药物抗肿瘤效力。Fleximer平台技术运用Mersana公司独家的Fleximer聚合物,该聚合物是一种可生物降解的、高度生物相容的、水溶性的聚合物,一头通过优化的、可剪切的Linker连接细胞毒药物,一头通过不可剪切的Linker连接单抗。
Fleximer的设计主要有三大优势,第一,改善效应分子的运输效率,提高抗肿瘤活性;第二,由于DAR升高,可采用效力较弱的药物,规避治疗窗口较窄的微管蛋白抑制剂;第三,从理论上,通过位点特异性结合技术,可在同一ADC药物上加用多种药物。
但是,DAR的升高或是一把“双刃剑“,增加抗体上的效应分子往往牺牲了ADC药物的稳定性,容易出现抗体聚集,产生脱靶毒性,可能降低了药物的抗肿瘤活性。
(2)定点偶联替代随机偶联。第一代和第二代ADC药物主要采用依靠赖氨酸和依靠半胱氨酸的随机偶联技术,但由于每个抗体上均拥有数个至数十个氨基酸位点,导致在传统方法下,毒素药物的连接难以准确控制,产出的ADC药物均一性较差,为包含有效产物、无效产物和高度副作用产物的混合物。随着包括Thiomab、非天然氨基酸和GlycoConnect等定点偶联技术的广泛使用, ADC产品的稳定性和均一性得以大幅提高,有利于提升ADC药物的治疗窗口。
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