【粤开医药深度】HER2ADC渐入收获期，星辰大海，砥砺前行(29)

优化技术，创新为王。ADC药物的成功并非单因素的优化，而是多种因素下的最优结果，因此，在设计时须考虑到每个组成成分，唯有如此，方能设计出功效高副作用小的ADC药物，具体的因素包括细胞毒药物的优化、DAR的优化、偶联方式的优化等。
细胞毒药物的优化：
（1）微管蛋白抑制剂到DNA抑制剂的优化。ADC药物受化学接头的限制，DAR≤4，导致不得不使用强效微管蛋白抑制剂作为细胞毒药物，以保证在输送的化学毒药物分子数量有限的情况下杀灭细胞。但是，大量试验证明，美登素类和Auristatin类单用的临床抗肿瘤谱非常窄，例如对结肠和其他大多数胃肠道肿瘤活性较低。因此，继续探索以美登素类和Auristatin作为细胞毒药物的ADC用于不敏感肿瘤的研究受到了质疑。而DS-8201优异的临床数据也从侧面证实了拓扑异构酶抑制剂对于肿瘤的高效性，通过与高DAR的搭配设计，实现对肿瘤的高效治疗。
（2）DolaLock Payload优化Bystander effect，规避多重耐药性。可剪切Linker是目前的研发热点。与不可剪切Linker相比，可剪切LinkerLinker在靶细胞中可被切割释放出小分子毒素，发挥细胞杀伤作用。同时小分子毒素可穿透细胞膜进入附近肿瘤细胞，发挥bystandereffect（旁观者效应）。尽管Bystander effect对相邻癌细胞可发挥积极作用，但是，当相邻细胞为健康细胞时，Bystandereffect则扮演了“宁杀错、莫放过”的角色，释放细胞毒药物消灭健康细胞。
在这一背景下，DolaLockpayload应运而生。DolaLock payload为Mersana公司ADC药物开发平台下的专利产品，是一种Auristatin类衍生物，抑制微管蛋白集聚，诱导肿瘤细胞凋亡。该细胞毒药物仅在一定时间内跨膜发挥旁观者效应，之后便会代谢为一种依旧高效、但无法跨膜的形式。通过将细胞毒药物“锁“在原靶细胞内，DolaLock有效控制旁观者效应，提升肿瘤治疗的有效性和安全性。