非编码RNA疗法，免疫原性、特异性、递送难题如何各个击破？(5)

递送难题
RNA疗法领域还有一个重要的难题，就是将RNA药物有效地递送至靶器官和靶细胞，并跨细胞膜执行药物的细胞内功能，此前许多RNA疗法临床试验被迫终止的主要原因就是药物的疗效不足（表3）。
表3 已停止临床开发的 RNA 疗法

来源：Nature Reviews Drug Discovery
寡核苷酸药物的有效递送受制于寡核苷酸的不稳定性、负电荷和亲水性等特性。第一代和第二代化学修饰通过诱导对核酸酶降解的抗性和增加与蛋白质的相互作用来提高稳定性和吸收率。第三代反义技术（如带中性电荷的PMO）高度稳定，但细胞摄取困难，因而需要高剂量给药。
为了解决寡核苷酸的递送难题，多种递送系统现已被开发出来，第一种最常用的是脂质纳米颗粒（LNP），具有修饰难度低、高生物降解性、生物相容性以及低免疫原性的特点。
另一种应用比较广泛的递送方式是将寡核苷酸与各种实体进行偶联，研究最广泛的是配体偶联，通过受体介导的机制进行选择性递送，也是将RNA药物递送至肝细胞的主要临床策略。
N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）是肝细胞特异性去唾液酸糖蛋白受体（ASGR）的高亲和力配体，可介导网格蛋白介导的内吞作用，GalNAc偶联递送在肝靶向递送领域十分具有优势，Ionis Pharmaceuticals开发的用于治疗非酒精性脂肪性肝炎和2型糖尿病的miRNA药物RG-125也采用了这种递送方式，目前正在临床I/II期试验（NCT02612662）中进行测试，在研的许多RNA疗法也都采用了这种递送方式（表1，2）。
此外，寡核苷酸与抗体的偶联也具有良好的临床前发展前景。RNA与抗体的偶联可以通过静电相互作用、生物素或亲和素的亲和偶联、直接偶联或双链杂交来实现。
除了这些递送方式外，作者还总结了两种有希望用于临床转化的递送方式：
1. 外泌体递送