基于SDHB突变自发PC/PG肿瘤的大鼠模型及肿瘤细胞的建立及意义(6)

使用PC12细胞（常用的神经细胞株，SDHB正常）和大鼠甲状腺髓质细胞（Rat Adrenal Medullas, RAM）细胞作为对照，一次性比较肿瘤和细胞系之间基因表达的差异。如果对自发肿瘤进行比较，相较于shdb /-，sdhb-/-细胞HIF1A的表达提高，SDHB自身的表达降低。如果对各自细胞系与自发肿瘤进行比较，在RS0自发肿瘤中SDHB高表达的情况下则可以发现RS0细胞系中SDHB的完全消失，这与WGS的结果一致，进一步说明RS0细胞系与RS0自发肿瘤的差别。但有意思的是，RS1/2组织中的HIF2A的表达远低于RS0，这种情况在各自细胞系中则发生了逆转，RS1/2细胞系中HIF2A的表达显著高于RS0中。至此，论文已经部分完成了对新建大鼠SDHB相关PC/PG自发肿瘤和细胞系的构建和验证。

图8. 肿瘤移植物的代谢和表达验证[3]
总结
本研究主要有以下三点贡献：
1. 开发了两种基于SDHB突变的自发PC/PG大鼠可移植肿瘤
2. 开发了两种具有不同PC/PG特征（SDHB缺陷和非SDHB缺陷）的肿瘤细胞系
3. 提供了低氧，低血清（或无血清）和干细胞诱导因子结合的肿瘤细胞系构建思路
作者同时为人们提供了可以遗传的自发PC/PG大鼠用于活体肿瘤研究，也提供了便于操作的PC/PG细胞系，能为以后针对SDH突变的PC/PG研究提供了很大的便利。有意思的是，过往的SDHB抑制肿瘤模型和细胞系构建的失败一方面可能是由于太过“纯净”的SDHB敲除而缺乏由于辐照或其他未知原因引起的基因改变；另一方面也可能是过于执着于用小鼠建模，而忽视了更易构建PC/PG模型的大鼠。同时RS0和RS1/2两种不同类型的PC/PG大鼠和细胞系也同时涵盖了SDHB缺失和SDHB表达正常的两种状态，可以使后续的研究更加精细化，类似于PDX的大鼠自发肿瘤更适合用于临床前药物研究，而细胞系则可以在机理的研究中大显身手。相信在不久的未来就能在嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的研究过程中发现这些重要模型的身影。