「珍藏版」Science综述｜生物钟、癌症与时辰化疗的现状与展望

撰文 | Qi
责编 | 酶美
昼夜节律（circadian rhythms）是生物体内生化、生理和行为功能的内在周期振荡，也是真核生物生命中几乎无处不在的特征，生物钟在大多数生命形式中的普遍性存在强烈地表明它具备选择优势。通过比较昼夜节律紊乱与正常的果蝇和小鼠的存活率，可以发现生物钟缺陷与生存几率降低有关，这使昼夜节律失调会引起疾病的假设得以提出。
生物钟功能紊乱也与多种人类疾病状态相关，包括时差反应和睡眠紊乱，可能对代谢综合征的发展有重要作用。先前的动物研究表明，通过紫外线辐射导致皮肤癌的过程中也存在强烈的昼夜节律，移植到节律紊乱的动物体内的肿瘤比移植到对照组动物体内的肿瘤生长得更快，以及对缺乏特定生物钟基因的小鼠进行的研究显示，某些生物钟基因和某些肿瘤的发生率增加相关，而其他生物钟基因却与之相反。同样，人们对化疗的反应也会随着时间的变化而变化，这就导致了人们期待通过节律化疗（chronochemotherapy）来提高癌症治疗的疗效，同时限制其毒性。然而，与传统的时间化疗相比，时间化疗的临床试验通常没有显示出更好的效果，甚至在患者中引起更差的结局。
2021年1月1日，来自美国北卡罗莱纳大学医学院的Aziz Sancar课题组和来自美国华盛顿大学医学院的Russell N. Van Gelder课题组在Science杂志上合作发表了一篇题为 Clocks, cancer, and chronochemotherapy的综述，在这篇文章中，作者系统地回顾了生物钟扰乱对人类健康影响的研究现状，特别是在癌症方面，并描述了现阶段通过时辰化疗治疗癌症所获成果及未来努力的方向。

哺乳动物的生物钟在分子水平上由延迟转录-翻译反馈回路（time-delayed transcription-translation feedback loop, TTFL）构成，BMAL1和CLOCK（或其同源NPAS2）构成激活臂，而隐色素（cryptochrome，CRY1和CRY2）和PER（PER1、PER2和PER3）构成TTFL的抑制臂（见下图1）。这种初级TTFL由核受体REV-ERBα和视黄酸受体相关孤儿受体α（RORA）组成的次级环巩固，染色质构象、组蛋白乙酰化和RNA聚合酶II结合的昼夜节律赋予许多基因以昼夜节律。在人类和小鼠中，50%到80%的蛋白质编码基因是由生物钟控制的，其中包括一些对细胞分裂时序至关重要的基因，因此，昼夜节律紊乱可能导致细胞分裂失调，这同样也是癌症的重要标志。