「珍藏版」Science综述｜生物钟、癌症与时辰化疗的现状与展望(4)

DNA修复：在五种DNA修复机制中，包括直接修复、碱基切除修复、核苷酸切除修复、双链断裂或交联修复和错配修复，其中，核苷酸切除修复在昼夜节律相关研究中最为深入。核苷酸切除修复主要用于致癌的紫外线和吸烟造成的DNA损伤，以及抗癌药物顺铂引起的损伤。切除修复活动主要通过两种机制受到生物钟控制，首先，组成性修复因子XPA是由生物钟控制的；其次，单个基因转录的昼夜节律也驱动节律性修复，因为RNA聚合酶II转录的基因的转录链（TS）比非转录链（NTS）优先通过转录偶联修复（TCR）进行修复。因此，小鼠组织中顺铂损伤Pt-d（GpG）的修复受两个昼夜节律程序的控制，一个是总体修复（非转录的DNA和RNA聚合酶II转录基因的NTS），峰值出现在“Zeitbeger time（ZT）”10（~5:00 p.m.），另一个是TS在特定基因转录时的TCR。
因此，了解生物钟对与切除修复相关的致癌性的影响是复杂的。

图2. DNA切除修复的昼夜节律控制
DNA损伤检查点：特定的生化途径可以延缓细胞周期的进程，以应对DNA损伤，在形式上定义为细胞周期中的G1-S、intra-S、S-M和G2-M检查点。这些细胞状态的转变是由ATR和ATM损伤敏感的顶端激酶控制的，它们通过效应器激酶激活信号转导通路，使靶蛋白磷酸化，并延缓细胞周期进程，以应对DNA损伤。生物钟通过两种机制影响DNA损伤检查点：（1）通过调节检查点或细胞周期蛋白（包括参与G1-S转换的p20、p21和NONO）的表达；（2）通过生物钟蛋白直接与检查点蛋白相互作用来改变其活性。人类TIMELESS结合CRY2和ATR-ATRIP顶端激酶并调节下游CHK1激酶的活性。以类似的方式，已经证明CRY1也通过与TIMELESS相互作用来调节ATR-ATRIP激酶的活性，并赋予靶蛋白CHK1和p53磷酸化的昼夜模式。