「珍藏版」Science综述｜生物钟、癌症与时辰化疗的现状与展望(2)

图1. 哺乳动物生物钟调控的分子机制
01昼夜节律紊乱与疾病发生
体内生物钟和外部的地球物理时钟之间的不同步会导致出现至少三种病理状况，分别是时差反应、睡眠相位综合征和代谢综合征。
时差反应的产生是因为核心生物钟振荡器必不可少的生物钟基因的节律性表达无法迅速适应因快速旅行而引起的生物钟相位变化，通常表现出疲倦、易怒、智力减退、睡眠紊乱和胃肠道症状等短暂症状，而一种称为轮班工作障碍的相关疾病也是一种慢性时差反应，长期的昼夜循环和工作时间的不同步会对健康产生更深远的影响。
睡眠相位综合征是指睡眠-觉醒周期相对于明暗周期提前或延迟的情况。家族形式的睡眠相位前移（advanced sleep phase, ASP）和睡眠相位后移（delayed sleep phase, DSP）与核心生物钟基因的多态性相关。人类Per2、Per3、Cry2、Timeless和CK1δ激酶的突变与ASP的遗传形式有关，而DSP主要与Cry1、Per2和Per3的多态性有关。到目前为止，这些研究数据提供了最直接的证据表明生物钟紊乱与人类疾病有关。
代谢综合征的症状主要包括高血糖、高胆固醇和肥胖，从而导致糖尿病、心脏病和中风。流行病学研究表明轮班工作是代谢综合征的重要危险因素，而食物摄入时序被认为是这种关系的基础机制。这些流行病学发现得到了动物研究的支持，即喂食高脂肪食物并允许随意进食的小鼠会出现代谢综合征，而给定进食时间限制的小鼠则不会。
然而，在试图将生物钟功能与生理失调联系起来时，需要注意所有生物钟缺陷动物的表型并非完全对等。例如，Bmal1和clock缺陷小鼠的寿命显著缩短（>15%），而mCry1/2和mPer1/2缺陷小鼠的寿命正常。关于不同的核心生物钟基因具有不同的无效表型可能存在两个解释：首先，作为转录因子，每个昼夜节律蛋白都有可能是非昼夜节律的特定靶点，在突变时会导致明显的多效性；其次，不同敲除引起的改变可能是不同的，例如，Bmal1基因缺失的动物可能会使某种基因处于长期低表达状态，而mCry1/2突变体可能导致相同转录物的高表达。因此，从任何一种生物钟核心基因敲除动物的实验结果中推断出生物钟在所观察到的生理功能障碍中的作用是一项具有挑战性的工作。尽管如此，还是可以得出生物钟与代谢综合征以及相关病理学之间存在一定的机制联系。