「珍藏版」Science综述｜生物钟、癌症与时辰化疗的现状与展望(3)

02昼夜节律紊乱与癌症发生
2.1流行病学和遗传学研究
世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）2007年的一篇文章提出，夜班工作可能作为致癌因素，尤其对于乳腺癌，该组织在2019年重新评估这一观点，并得出相同结论。然而，其他一些流行病学家却认为夜班或轮班工作引起的昼夜节律紊乱并不会致癌。一些全基因组关联研究已经在为人类生物钟基因多态性影响癌症发病率寻找证据。最近两项meta分析提出乳腺癌与昼夜节律基因NPAS2、CLOCK、RORA、RORB和PER3在统计学意义上的关联性，然而这些等位基因单独产生的相对风险很少大于0.1。值得注意的是，一项对多种肿瘤中生物钟基因的表达和突变进行的大规模系统分析表明，大多数核心生物钟基因在个别肿瘤类型中存在表达失调，个别生物钟基因在特定癌症中发生多重突变，且生物钟基因突变个体的存活率略有下降。虽然这项分析只能确定相关性而非因果关系，但总的来说与假设一致，即特定的昼夜节律紊乱是癌症的一个共同特征，可能有助于理解发病机制。
视交叉上核（suprachiasmatic nuclei, SCN）是哺乳动物所谓的主要昼夜节律起搏器，在SCN受损的小鼠中，格拉斯哥骨肉瘤和胰腺癌异种移植瘤的生长速度均明显加快。此外，其他研究也清楚地显示了昼夜变化与致癌风险的关系。例如，与4:00 p.m.暴露在紫外线下的小鼠相比，4:00 a.m.暴露于紫外线的小鼠，其潜伏期缩短且皮肤癌的多重性增加了大约5倍。
然而，得出一致结论并非那么简单。据报道，Per2基因无效突变使小鼠易患自发和电离辐射（IR）诱发的癌症，这项研究被认为是IARC在其2007年的文章中提出的生物钟扰乱致癌的有力证据。而唯一一项试图重现这一发现的已发表的研究结论是，Per1或Per2基因敲除小鼠的昼夜节律紊乱并不会使动物易患自发性或IR诱发的癌症。此外，还有研究发现其他核心生物钟基因如clock、Bmal1和Cry1/2的无效突变也并非固有致癌基因。Cry1/2-/-基因型延迟了p53-/-小鼠的肿瘤发生，通过促进转化细胞的凋亡将这些动物的寿命延长约50%。而每一组基因突变都会导致小鼠昼夜节律失常，因此，并不能得出普遍性结论，即生物钟缺陷会增加自发性肿瘤的发生率。
2.2生物钟对DNA损伤反应的影响
大多数癌症往往是由DNA损伤引起的。有研究表明，昼夜节律功能的丧失能使组织对DNA损伤诱导的肿瘤形成具有抵抗力，例如纯合子Clock突变通过下调表皮生长因子受体（EGFR）介导的Ras激活，使小鼠对DMBA诱发的皮肤癌产生抵抗力。然而，与野生型小鼠相比，强效的DNA损伤剂二乙基亚硝胺使Cry1/2-/-小鼠胆管癌的特异性增加了8倍。因此，并不能得出一般性结论，即生物钟缺陷会导致致癌DNA损伤效果增强，在不同细胞类型中，DNA损伤剂和生物钟特定成分之间似乎存在着某种特定的关系。生物钟除了在DNA损伤形成水平上发挥作用外，还可能调节DNA修复、DNA损伤检查点以及细胞凋亡和衰老等过程。