「珍藏版」Science综述｜生物钟、癌症与时辰化疗的现状与展望(5)

值得注意的是，一项研究提出PER1可以通过结合下面两种蛋白参与ATM→CHK2信号通路，并促进CHK2磷酸化，从而促进细胞凋亡。相反，另一项研究表明Per1在肝和胰腺肿瘤中具有抗凋亡作用。因此，这个问题仍有待探讨，并可能再次反映个别生物钟组分的组织特异性功能。
细胞凋亡和衰老：此外，尽管细胞凋亡和衰老这两种途径有着不同的生化机制，但它们在通过细胞死亡或退出细胞周期来阻止癌细胞增殖方面可能发挥着相似的作用。对于凋亡而言，尚未检测到生物钟基因对凋亡的影响；然而在转化细胞中，Cry1/2-/-突变通过增加p53家族成员p73的表达来增强细胞凋亡途径以响应UV或顺铂。对于衰老而言，小鼠Bmal1突变最显著的特征之一是早期衰老表型和寿命缩短。然而，这种效应可能仅仅特定于Bmal1基因，因为当检测Ras转化的Cry1/2-/-细胞的衰老时，未检测到任何影响。
2.3癌基因和抑癌基因与昼夜节律的关联性
生物钟与Myc：c-Myc基因通常在近50%的人类癌症中发生失调。因为E-box序列（CACGTG）是CLOCK-NPAS2-BMAL1复合物的靶点，也是MYC结合位点，因此可以预期控制MYC的细胞增殖和控制昼夜节律的TTFL会存在交集。截至目前，已经确定了几个两者之间的交集：（1）核心生物钟基因似乎调控MYC的表达。CRY2与小鼠磷酸化的MYC结合，招募SCFFBXL3-E3连接酶，促进其泛素化和降解。因此，在缺乏CRY2的情况下，MYC不能泛素化，从而增加淋巴瘤的发病率；（2）MYC似乎可以破坏TTFL，MYC结合Nr1d1 E-box并上调Nr1d1转录。NR1D1蛋白与Bmal1启动子中的ROR元件结合并抑制其转录，从而导致Bmal1下调，引起整体生物钟失调。除了通过MYC→NR1D1→BMAL1引起生物钟失调外，还有研究证明MYC以MYC-MIZ1异二聚体的形式与核心生物钟基因BMAL1和Clock的启动子结合，下调它们的表达，从而破坏生物钟。
MYC失调在淋巴增生性癌症中很常见。在低风险和进展缓慢的慢性淋巴细胞白血病（CLL）中，CRY1的表达被异常的CpG高甲基化所抑制，Cry1启动子的甲基化状态可以作为一个积极的预后指标。而 Clock 和 Bmal1 对急性髓细胞白血病（AML）干细胞的维持是必需的，Clock 和Bmal1 的下调均能抑制白血病的发生。这些关于CLL和AML的发现揭示了通过抑制负臂（Cry1和Per2）或正臂（Clock和Bmal1）来进行生物钟干扰，可以抑制而不是促进癌变。总的来说，来自MYC和淋巴增殖性癌症研究的数据表明，相同的生物钟成分可能会加速肿瘤的进展或抑制肿瘤的发生，这取决于所涉及的组织或细胞类型和特定的生物钟基因。