「珍藏版」Science综述｜生物钟、癌症与时辰化疗的现状与展望(6)

图片3.生物钟成分基因与c-Myc癌基因之间的相互作用
生物钟与p53：p53与生物钟之间也有复杂的关系，一项研究发现Per2突变小鼠由于p53蛋白下调而易患IR诱导的癌症，但随后的研究表明无论Per1-/-或Per2-/-突变小鼠都不易患IR诱导的癌症。此外，p53-/-小鼠易患癌症，通常在3个月后发生淋巴瘤或淋巴瘤，出生后6个月内死亡。当p53突变与低外显率的原癌基因突变结合时，死亡率加快，然而，当Cry1/2-/-突变与p53-/-结合时，没有检测到这种效应；相反，p53-/-Cry1/2-/-小鼠的寿命比p53-/-小鼠延长50%，这可以联系Cry1的下调对CLL的影响以及Clock或Bmal1的下调对AML的影响。鉴于这些结果的复杂性，可以得出结论，Cry和Per基因不能归类为一般的肿瘤抑制因子，另外，就像MYC的情况一样，生物钟可以影响癌基因，反过来癌基因也可以影响生物钟功能。
p53通过与Per2启动子中E-box重叠的p53反应元件对Per2转录的影响来调节生物钟。因此，p53-/-小鼠对光脉冲存在周期短以及异常的相移反应，以及昼夜节律不稳定的情况。
生物钟与Ras：在一个用于研究昼夜节律紊乱-癌症联系的创新模型中，K-ras和p53在肺部局部缺失，且小鼠受到慢性时差或Per2或Bmal1突变的影响。在这些条件下，肿瘤的发生率和进展速度均发生小幅增长，生物钟基因扰动导致c-MYC表达增加，细胞增殖增强。与MYC和p53一样，Ras也可以调节昼夜节律，即Ras在野生型细胞中的过度表达导致昼夜节律延长和细胞衰老。
03时辰化疗chronochemotherapy
时辰化疗是指在生理节律的适当阶段给药，以达到最佳疗效。采用这种方法主要是由于：（1）一种药剂的功效可能随着一天中的时间而变化，这取决于它的作用机制；（2）药物的药代动力学和代谢可能随昼夜节律变化；（3）药剂的毒性也可能随一天的时间而变化。尽管时辰疗法已经在某些病理条件下开展临床应用，如哮喘、高血压和心血管疾病，但还未产生足够一致性的结论来证明用于癌症治疗是可行的。在一项声称时辰化疗对卵巢癌有实质性效果的小型研究中观察到的结果并没有在随后的更大的研究中得以重现。同样，欧洲一项关于大肠癌时辰化疗的研究提出“研究人群的时间疗法总体上没有任何增益效果”，然而，与传统治疗方案相比，能够发现对男性存在明显有利的趋势，但接受此疗法的妇女死亡率增加了38%。这一疗法可能对特定人群有害这一事实是一个重要发现，在未来实验设计中要多加考虑。