重症患者中抗菌药物的使用：八个剂量问题你需要知道(2)

联合治疗一个比较重要的潜在不利因素是增加了药物的毒性，特别是氨基糖苷类。增加耐药菌或真菌「超级感染」的风险是另一个潜在的不利因素。此外，还增加了治疗费用。如果缩短住院时间和改善患者预后可以作为补偿的话，那么花费的增加是可以接受的。
多项研究比对了不同的抗菌药物单药或者联合治疗策略，但是重要的是，这些策略的人群不同，很难评估其结果。此外，病情严重程度对比较两种策略具有重要意义。而且，单药还是联合与选择的药物对病原生物的活性有关，但是在这些研究中很少评估。
在目前的指南中，联合治疗建议用于伴随中性粒细胞减少的脓毒症、MDR 导致的感染、严重呼吸系统感染、脓毒症休克。一般来说，究竟联合还是单药取决于患者个体状况，例如致病微生物、合并的其他疾病、当地的微生物和耐药特点。
2. 升 - 降阶梯
抗菌药物的经验治疗基于以下两种因素：（1）判断可能药物具有「正常的敏感性」并且在病原学明确后可能需要使用二线药物升阶梯。（2）基于当地微生物学特点和临床表现判断，感染的微生物可能为 MDR，可能在病原学和药物敏感性明确后升阶梯。在 ICU 为了确保可能的致病菌都在初始得到覆盖，常常是基于第二种原因。实际上通常只有 30% 的抗菌药物用于明确治疗。在许多 ICU，50% 以上的分离菌对至少一种抗菌药物耐药，经验性治疗在这些地方会广谱联合使用来确保覆盖可能的病原。一旦敏感性明确，应根据抗菌谱降阶梯，尽管 Vincent 在 Critical Care 上发表的研究表明实际上仅仅 <50% 的病例中降阶梯是可行的。该研究中对于重症患者不同组别间预后的影响是有冲突的。
一项纳入 493 项研究的系统综述表明，没有有效证据证明降阶梯对于成人脓毒症患者是有效和安全的。然而，在「抗菌药物管理」计划的背景下，降阶梯应当鼓励，只要有可能就需要优化抗菌药物的使用。
3. 停药时机
延长抗菌药物的疗程与 MDR 病原的筛选和扩散、毒性风险增加、更高的花费相关，但是疗程过短可以导致细菌根除失败和复发。目前的指南建议 7～10 的疗程，除非有预后的不良因素（例如，初始治疗失败、感染灶未引流）。金黄色葡萄球菌或铜绿假单胞菌的感染应长疗程以避免治疗失败、早期复发或转移性并发症。除军团菌外的社区获得性肺炎（CAP）对于有效果的患者治疗不应超过 8 天，侵袭性腹腔感染的患者处理得当的话不应超过 7 天，甚至当感染灶控制后可采用 4 天的疗程。判断抗菌药物的疗程需要根据患者个体化（比如疾病的严重程度、临床应答）、感染类型（如原发灶的控制，例如骨感染等深部感染、MDR 病原）和诊断工具的使用（如临床 / 实验室评分、生物标志物）。当感染源头得到控制，大部分 ICU 的患者 8 天疗程是足够的。