重症患者中抗菌药物的使用：八个剂量问题你需要知道(3)

生物标志物有助于确定何时停用抗菌药物。PCT 是一个 116 个氨基酸的多肽，与炎症反应和疾病严重程度相关，在感染和脓毒症期间会升高。然后，在一些非脓毒症条件下或者已经由微生物证实的细菌感染发生时 PCT 仍为低水平，特别在感染过程是局限性的时候。然而，PCT 在感染控制后下降很快，因此在疾病过程中 PCT 代谢情况可用于决定停药时机。目前仍没有判断停药时机的 PCT 折点。在病情稳定的病人中，<0.5 ng/mL 或对比初始值降低>80% 可作为停药的阈值。
剂量问题
1. 药效 / 药代动力学
重症患者多种 PK 影响因素会改变，会严重影响抗菌药物剂量达标。
2. 靶位渗透
因为多数感染发生在组织间隙，而实际上药物浓度测定的是血浆浓度，通常仅仅作为感染部位真实浓度的反应，可能会过度或不足评估真实的间隙组织液中的浓度。重症患者微循环障碍会妨碍靶位的渗透。
3. 清除率
许多因素会影响亲水性药物的肾清除率。低蛋白血症患者可以增加高蛋白结合率药物的清除。高排低阻的脓毒症患者中，肾清除率可能会由于肾灌注量的增加而增加，甚至达到正常值三倍，尽管病人对抗菌药物敏感仍会导致治疗失败。
4. 分布容积（Vd）
多种因素可增加血管外渗透，增加亲水性药物的 Vd。包括与 Vd 相关的液体复苏、疾病进展导致的生理紊乱。
近期，对于抗菌药物 PK 了解的发展主要是基于亲水性药物。亲水性药物（如β内酰胺、氨基糖苷、糖肽类、脂肽类）组织分布受限于胞外空间，清除主要通过肾脏机制。相对的，亲脂性药物（如氟喹诺酮、甘氨酰环素、大环内酯、林可酰胺、甲硝唑、链阳霉素、四环素类）组织分布一般包括胞外的渗透和肝清除。这些因素在脓毒症患者中是非常重要的，亲水性需要增加负荷剂量以确保尽早达到足够的治疗浓度。对于亲脂性的药物，增加负荷浓度是不需要的，剂量调整通常仅限于严重肝衰的时候。
抗菌药物对于细菌的杀菌特点分为时间依赖性和浓度依赖性。时间依赖性药物，如β内酰胺和糖肽类，杀菌效力在药物浓度维持在 MIC 以上时最高；相应地，浓度依赖性药物，如氨基糖苷、氟喹诺酮，杀菌效力在峰浓度超过 MIC 数倍（8～10）时最高。
在一项前瞻性的多国时点患病率研究中，361 例患者中 248 例进行了感染的治疗，16% 没有达到游离药物浓度超过 MIC，在这些患者中 32% 可能预后不佳。这些数据提示了一个重要的问题，在重症患者中应改变传统的「一个剂量适合所有人」的策略，应根据患者个体的生理情况采用个体化的剂量。另一个重要的方面，是这些变化是不可预测的，测量药物的浓度可以提高剂量的达标率。