【粤开医药深度】HER2ADC渐入收获期，星辰大海，砥砺前行(18)

Enhertu竞争优势：
Payload：Enhertu使用的细胞毒药物为一种创新DNA拓扑异构酶（Topo）Ⅰ抑制剂（DXd），活性是伊立替康（SN-38）的10倍，可干扰DNA复制、重组和基因表达。相较于第一代ADC采用抗微管类药物（紫杉类药物），更不容易在乳腺癌患者中出现耐药的可能，是更有效及更有潜力的化疗药物。

DAR：Enhertu的DAR为8，每一个抗体分子上能够偶联8个化疗药物，可以发挥更有效的抗肿瘤作用。DAR应控制在2-4间的传统观点正不断被质疑，目前这一说法仅适用于采用DM1或MMAE的第二代接头的ADC药物。
LINKER：可剪切Linker，产生“旁观者效应”。Enhertu的连接子在血液中表现出良好的稳定性，在肿瘤细胞内可被组织蛋白酶特异性切割。可剪切Linker（Cleavable Linker）一方面可在靶细胞中被切割，释放出小分子毒素，对靶细胞发挥杀伤作用；另一方面小分子毒素可透过细胞膜，进入附近低表达的肿瘤细胞中，发挥旁观者效应（bystander effect）。

(1)HER2阳性晚期转移性乳腺癌
实验设计：Enhertu的HER2阳性转移性乳腺癌的获批源于一项名为DESTINY-BREAST01的Ⅱ期临床试验。DESTINY-Breast 01是一项开放标签、单组、多中心的Ⅱ期临床研究，旨在评价Trastuzumab deruxtecan在经T-DM1治疗后经病理学确认的HER2阳性转移性乳腺癌成人患者中的疗效和安全性。该试验共纳入184例T-DM1耐药/难治性的HER2阳性转移性乳腺癌女性患者，所有患者接受Enhertu（每3周一次，每次5.4mg/kg）治疗，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性反应，以此观察客观缓解率（ORR）和持续反应时间（DOR）。在184例患者中，有97例（52.7%）患者为激素受体阳性，接受之前治疗的中位线数为6，包括T-DM1（100%）、曲妥珠单抗（100%）、帕妥珠单抗（65.8%）、其他HER2治疗（54.3%）。